近日，合肥綜合性(xing)(xing)國家科學中心大健(jian)康研究院在(zai)(zai)病(bing)毒感染與神(shen)經系(xi)統自身(shen)免(mian)疫性(xing)(xing)疾病(bing)領域取得重要進展。該(gai)研究通過免(mian)疫多(duo)肽譜(pu)分(fen)析和自身(shen)反應性(xing)(xing)CD4+ T細胞功(gong)能鑒定，揭示了愛潑(po)斯坦(tan)-巴爾病(bing)毒（EBV）感染與人類白(bai)細胞抗原(yuan)HLA-DR15協同(tong)作用，通過呈遞髓(sui)鞘自身(shen)抗原(yuan)多(duo)肽并(bing)激活自身(shen)反應性(xing)(xing)CD4+ T細胞，共同(tong)驅動多(duo)發(fa)性(xing)(xing)硬化癥（MS）發(fa)生的(de)新(xin)機制。相關研究成果以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題(ti)在(zai)(zai)線發(fa)表在(zai)(zai)《Cell》雜(za)志。

MS是(shi)一(yi)(yi)種(zhong)以中(zhong)樞神經系統慢性炎癥性脫髓鞘為(wei)特征(zheng)的(de)自(zi)身(shen)免疫(yi)病，其發(fa)(fa)(fa)病由遺傳(chuan)易感性與環境因(yin)素(su)共同介導(dao)(dao)。在(zai)環境因(yin)素(su)中(zhong)，EBV感染是(shi)誘發(fa)(fa)(fa)MS最主要的(de)環境風險因(yin)素(su)，全(quan)球超過(guo)90%的(de)成年人曾感染過(guo)該(gai)病毒，而在(zai)MS患者中(zhong)該(gai)比例接近(jin)100%。EBV感染后可(ke)在(zai)記憶B細(xi)胞(bao)中(zhong)建立終身(shen)潛伏，既往(wang)研究(jiu)表明感染導(dao)(dao)致(zhi)B細(xi)胞(bao)轉錄譜(pu)的(de)改(gai)變可(ke)能與MS的(de)誘發(fa)(fa)(fa)有關，但(dan)是(shi)其具體(ti)(ti)作用(yong)機(ji)制還不清楚。在(zai)遺傳(chuan)因(yin)素(su)中(zhong)，HLA-DR15單體(ti)(ti)型是(shi)已(yi)知最強的(de)MS遺傳(chuan)風險因(yin)子，可(ke)貢(gong)獻(xian)高達60%的(de)遺傳(chuan)風險。該(gai)單體(ti)(ti)型編碼的(de)兩種(zhong)MHC II類分子DR2a與DR2b，主要負責向CD4+ T細(xi)胞(bao)呈遞抗(kang)原多肽，這與MS作為(wei)CD4+ T細(xi)胞(bao)介導(dao)(dao)的(de)自(zi)身(shen)免疫(yi)病本質相(xiang)契合。2020年的(de)該(gai)研究(jiu)團(tuan)隊曾揭示，EBV抗(kang)原激活的(de)記憶性CD4+ T細(xi)胞(bao)可(ke)通過(guo)“分子模擬”交叉識別自(zi)身(shen)抗(kang)原，從而觸發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一(yi)(yi)發(fa)(fa)(fa)現(xian)并不能解釋EBV感染導(dao)(dao)致(zhi)的(de)記憶B細(xi)胞(bao)轉錄譜(pu)的(de)改(gai)變與MS發(fa)(fa)(fa)生(sheng)之間(jian)的(de)關系。

本(ben)研(yan)究發現(xian)，EBV感(gan)染不僅重(zhong)編(bian)程B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，也(ye)(ye)改變(bian)了(le)HLA-DR15分子所呈(cheng)遞(di)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)譜。關鍵突破在于：在EBV感(gan)染的(de)(de)(de)B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)，研(yan)究者(zhe)檢(jian)測到(dao)(dao)重(zhong)要的(de)(de)(de)MS自身(shen)抗原(yuan)髓鞘堿性(xing)蛋白(bai)（MBP）來(lai)源的(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)遞(di)，而在正常(chang)B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)則未檢(jian)出。與此(ci)對應，在HLA-DR15陽性(xing)MS患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)腦組織中(zhong)，也(ye)(ye)發現(xian)了(le)完(wan)全(quan)相同的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)。功能實驗表明，從(cong)(cong)HLA-DR15陽性(xing)MS患(huan)者(zhe)外(wai)周記(ji)憶及腦脊液來(lai)源的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，能對上述MBP多(duo)(duo)肽(tai)產生(sheng)特異性(xing)免疫應答。更為重(zhong)要的(de)(de)(de)是，利用這些多(duo)(duo)肽(tai)擴增得(de)到(dao)(dao)的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)克隆，可交叉識別MS腦組織中(zhong)所有C端(duan)以苯(ben)丙氨酸（F90）結(jie)尾的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)。因此(ci)，本(ben)研(yan)究揭示了(le)一(yi)條新(xin)的(de)(de)(de)MS致病機制(zhi)：EBV感(gan)染通過(guo)重(zhong)塑B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)免疫多(duo)(duo)肽(tai)譜，促使(shi)關鍵的(de)(de)(de)神經系統自身(shen)抗原(yuan)被HLA-DR15分子呈(cheng)遞(di)，從(cong)(cong)而激活自身(shen)反應性(xing)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)。這一(yi)發現(xian)為環境(jing)因素（EBV感(gan)染）與遺傳風險(xian)因素（HLA-DR15單體(ti)型(xing)）如何協同作用，共同驅動MS的(de)(de)(de)發生(sheng)提供了(le)新(xin)的(de)(de)(de)機制(zhi)性(xing)解釋(shi)。

合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性(xing)(xing)國家科(ke)學中心(xin)大(da)健(jian)(jian)康(kang)研究院(yuan)前(qian)沿交叉科(ke)學與生物醫學研究所王劍(jian)教授(shou)為(wei)本(ben)研究論文通訊作者，合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性(xing)(xing)國家科(ke)學中心(xin)大(da)健(jian)(jian)康(kang)研究院(yuan)李鳳(feng)琦研究員和張宏霞博士后參與了(le)本(ben)項(xiang)(xiang)研究。該項(xiang)(xiang)目受到合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性(xing)(xing)國家科(ke)學中心(xin)大(da)健(jian)(jian)康(kang)研究院(yuan)公(gong)共(gong)技術平臺的大(da)力支持(chi)。（合(he)肥(fei)國家科(ke)學中心(xin)大(da)健(jian)(jian)康(kang)研究院(yuan)）